Estos científicos "frikis" viven numerosas aventuras que llevan incluso a que Howard se case con Bernadette(Melissa Rauch). Mientras, Sheldon mantendrá una extraña relación sentimental con la bióloga Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik). Esta relación, pese a estar llena de contratos y cláusulas por todas partes, supone un cariño especial de estos personajes.
La serie contiene una gran cantidad de situaciones muy cómicas y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería. También aparecen referencias cómicas a series de televisión, películas, videoconsolas y videojuegos, cómics de DC y de Marvel, sistemas operativos, redes sociales en Internet y juegos de rol.
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